张致一的科学成就

非洲爪蟾
非洲爪蟾（Xenopus）雄性的表型为同配染色体组合（ZZ），而雌性则为异配染色体组合（ZW）。他首次应用雌激素处理非洲爪蟾的蝌蚪，成功地获得了性转变的动物；用*移植或半联体的技术使雌性爪蟾转
变为雄性，这种变性的动物若与正常的异性爪蟾交配后又获得了与性变前性别相同的后代。蝌蚪浸泡雄激素不能引起性转变。因此他提出了同配子染色体组合对雌激素有反应，而异配子染色体组合则不起反应的论点。*移植可发生性转变，表明*中诱导性转变的因子可能来源于生殖腺髓质的未知物质。他通过性分化研究证明的另一个论点为：性别决定和性别分化不是同一性质的问题，前者为遗传因子所决定，后者受体细胞所支配，精细胞可转变为卵细胞，但性别决定的遗传基因不变。这是一项重要的突破，得到学术界高度评价。运用这一性变的原理在两栖类中可获得预期的性别比例，对经济蛙类和药用蛙类养殖的性别比例（性比）控制具有重要的指导意义。张致一曾企图运用上述的原理获得性转变的母鸡，以增加产蛋量，因鸡的配子组合与两栖类相似，雄鸡亦为同配子组合（ZZ），而雌鸡为异配子组合（ZO），这种动物应是理想的性转变对象。出乎意料，在性分化前蛋内注射雌激素所引起的雌性化，于雏鸡孵化后数月间就回转至原来的性别。组织切片检查发现经雌激素处理后的生殖腺，髓质与皮质同时存在，孵化后继续注射雌激素，这种含卵巢*的器官仍能维持；一旦停止激素处理，生殖腺的皮质结构则逐渐消失。他认为鸟类的性转变不像两栖类那么稳定，原因是母鸡的一对生殖腺中只有一侧卵巢，而另一侧为具有*样结构的生殖腺原基，一旦原基发育就成为雄性生殖器官，这也是自然界为何经常出现母鸡打鸣现象的原因所在。欲借助外源雌激素的作用改变其性分化有一定的困难，可能是鸡胚胎的性诱导物质并非局限于其成熟生殖腺所产生的性激素。
证明促肾上腺皮质激素
（ACTH）不同于促黑色素细胞扩张激素（MSH）：张致一是两栖类胚胎下丘脑原基的发现者。还发现采用显微操作技术切除下丘脑原基后，产生出永不*而具有四肢的白色蝌蚪。这种动物缺少垂体中叶但保留着一个有功能的垂体前叶。垂体前叶能分泌ACTH，而垂体中叶是MSH产生的部位，这种蝌蚪虽然体内有ACTH，但由于缺乏MSH，黑色素细胞都呈收缩状态，导致皮肤呈白色。这是一个很好的例证，说明ACTH并不负责黑色素细胞的扩张，由此也进一步表明MSH与ACTH是两种不同的物质，解决了20 世纪50年代长期争论不休的问题。以后的生化分析也得到了同样的结论，但两者的分子结构有一段相同的氨基酸序列，这就不难解释为何ACTH过量分泌的患者（Addison和Cushing病）和孕妇出现大量皮肤色素沉着的现象。
内分泌腺体的发育
：无尾两栖类胚胎发育至神经胚期，在下丘脑原基处切掉一块后就获得无下丘脑的白色蝌蚪，由于这种蝌蚪还缺乏漏斗和中叶，其垂体前叶游离在底软骨的漏斗沟中，蝌蚪的后肢发育正常，但前肢仍然包在表皮内，说明垂体中叶的分化有赖于下丘脑的诱导；同时垂体前叶的功能需要依赖下丘脑的刺激，这种蝌蚪因缺乏促甲状腺素而终身不能*。摘除垂体和甲状腺原基的蝌蚪，不但影响其生长和生殖器官的功能，而且还影响小肠中碱性磷酸酶的活性。注射ACTH和肾上腺皮质激素可增加此酶的活性。这种蝌蚪可用于诊断因内分泌腺功能紊乱所引起的磷酸酶活性改变的疾病，也可作为某些激素生物测定之用。
激素与两栖类色素的变化
：两栖类皮肤色素的沉着受体内激素的调节，体内MSH水平升高引起皮肤黑色素细胞扩张，由此导致皮肤 色素沉着增多。张致一发现甲状腺素可使黑色素细胞收缩而皮肤变白，可是甲状腺素不能使色素沉着的皮肤在体外变白，而瞎眼的非洲爪蟾也呈现皮肤色素沉着增加，由此推测甲状腺素可能是通过影响神经递质的释放而起作用的，他巧妙地设计了一系列的实验，终于揭示了甲状腺素促使黑色素细胞收缩的机制是由于它刺激体内乙酰胆碱分泌增加所致。在以后的实验中，他又进一步证明除了MSH和甲状腺素调节两栖类皮肤色素的变化之外，神经递质起着更直接的调节作用。
排卵机制的研究
：排卵是一个极为复杂的生理活动。一系列的内外因素，诸如季节变化、神经和内分泌的调节、酶的作用、能量供应以及理化因子等都或先或后地参与这个协调的过程。由于问题复杂，加上材料和技术上的困难，所以直到60年代初对其机制的了解仍然非常肤浅。尤其是哺乳类方面的工作，更是如此。两栖类的卵子既经济又可随地取材，并易于在离体下进行实验和观察，张致一认为两栖类的卵巢应该是比较理想的材料。1957年他与导师威奇教授在提出卵巢——脑下垂体——肾上腺皮质系统可能参与排卵作用的假说后，他就致力于分析类固醇激素和垂体激素对排卵的直接和辅助作用。通过利用摘除垂体蟾蜍的卵巢块离体跌卵的模型，研究了九种类固醇诱导排卵的能力，发现孕酮、脱氧皮质酮、睾酮和皮质激素呈现直接诱导排卵的作用；皮质醇、脱氢异雄酮、肾上腺雄固酮和雄酮在完全没有内源垂体激素的影响下，失去诱导排卵的作用；而雌二醇却能抑制由垂体激素所引起的排卵作用。他还分析了29种排卵实验用的类固醇结构，认为3β-酮基有较强的排卵活性，20-酮基或17-酮基均有作用，但11-羟基或酮基则有抑制或降低排卵的效能。如果将孕酮、睾酮或脱氧皮质酮诱导排出的卵子放入蟾蜍体内，经裹胶后进行人工授精，受精卵都能发育至蝌蚪，表明类固醇诱导与垂体激素诱导排出的卵子一样，都是经过正常的成熟过程。他还进行了激素之间辅助诱导排卵关系和性质的研究，从试验结果他提出了以下初步的概念：（1）促卵泡成熟激素（FSH）的主要作用是除能促进卵子的成熟和生长外，还能激发卵细胞对其他激素的敏感性和促使卵巢产生雌性激素；（2）促黄体生成素（LH）是诱导排卵的主要激素，但必需在FSH激发作用之后或在其他激素辅助下才能发挥其作用。此外，它还能刺激卵巢产生孕酮或其类似物；（3）孕酮具有与LH和FSH平行独立的诱导排卵作用（自然界双重保险机制）；（4）ACTH-肾上腺皮质激素有直接诱导排卵和辅助排卵的功能，尤以无机盐皮质激素的作用最大。其后的实验又发现LH的排卵作用可被培养液中加入的消炎痛（前列腺素PGS合成酶的抑制剂）所阻断，进一步揭 示了LH的排卵作用需通过PGS。这些宝贵的资料在近年来哺乳动物排卵机制的研究中得到了证实。青、草、鲢、鳙是中国市场供应的主要淡水鱼类，它们生长快、肉质美。美中不足的是它们不能在池塘饲养条件下产卵。20世纪50 年代，渔民每年都要长途跋涉到长江或珠江边将鱼苗运到内地，不然就需摘取许多鱼的脑下垂体注入亲鱼腹中催情。当张致一了解到成熟的亲鱼需接受大江中激流的刺激才能产卵时，他深信硬骨鱼类下丘脑所分泌的促性腺激素释放激素（LH-RH）和哺乳动物一样，也能*垂体—卵巢轴系的功能，于是他一方面建议中国科学院生物化学研究所合成LH-RH类似物，与长江水产所和中山大学等单位合作进行大区域的家鱼催情试验；另一方面选用催产率最高的草鱼作为研究材料，深入研究LH-RH催情的作用机理。实验结果清楚地显示出注射LH-RH有明显的催情作用，先是通过增加垂体促性腺激素的合成和分泌的能力，然后再促使卵子成熟、孕酮水平的升高以及水解酶活性的提高，为产卵准备了必要的生理条件。此外还证明硬骨鱼的垂体可产生两种促性腺激素，即LH和FSH，但这两种激素都合成于同一种细胞内。
泌乳与乳腺分化的机制
：为了增产牛奶，张致一曾着重研究糖皮质激素刺激泌乳的机理。他注射可的松于摘除垂体或双摘除垂体和子宫的妊娠大鼠，以观察糖皮质激素的作用途径，实验结果表明可的松对乳腺的形态变化不产生任何影响，但能阻止双摘除后小叶——腺泡的退化，认为可的松可能刺激胎盘分泌大量促进乳腺分化的物质；可的松的另一个作用机制是直接作用于腺泡启动乳汁合成，同时能阻止由于垂体和子宫——胎盘不存在而引起的结缔组织大量增生。可的松的这种作用机制，他又通过电刺激鼻黏膜或子宫颈的大鼠实验而得到进一步的证实。多方面的实验结果令人信服地证明，糖皮质激素不但能够直接调节乳汁合成，还能通过胎盘间接影响乳腺的泌乳功能，又能抑制乳腺内成纤维细胞的增殖。
胚泡着床机理的研究
：张致一认为胚泡着床过程主要涉及胚泡与母体子宫之间的相互作用，如若阻断着床，不致影响中枢神经——生殖轴系，可以避免或降低全身性的副作用。由于胚泡着床机理研究对于计划生育具有重要的指导意义，因而成为他所领导的研究室在最近十余年来的主要研究方向。该研究室利用多学科和多种技术研究着床的细胞和分子机理，以期为控制人口寻找更简便、安全、经济而有效的措施，张致一深信着床前的胚泡与母体之间肯定有信息交流，人的着床材料难于得到，目前最早只能取得妊娠六周子宫蜕膜和滋养层组织；实验动物的优点可以获得着床前后的材料，但需要了解着床过程中所产生的信息物质是否与人类相似，其作用机制是否与人类相同，以便选择能有参考价值的动物模型。为此进行了以下几方面的工作。（1）鼠类人绒毛膜促性腺激素（hCG）样物质及其受体存在的证明：据文献报道，人的受精卵在体外发育至170多小时能合成hCG，它对维持滋养层细胞和母体卵巢黄体分泌孕酮起着重要的作用，而孕酮的主要功能是促使子宫蜕膜化准备接受胚泡的植入，同时还具有抑制子宫收缩和局部的免疫抑制作用，可使胚泡在子宫内正常发育而不被母体排斥。鼠类的胚泡能合成孕酮，但是否能产生hCG样物质，未见报道。利用实验室制备的抗hCG、hCG-α和hCG-β抗体及hCGIgG，注入妊娠3天小鼠一侧子宫内（对侧子宫注射兔血清作对照），除抗hCG-α无作用外，其他几个处理组的胚泡着床都受到明显的抑制，证明了实验动物的胚泡也能与人一样产生绒毛膜促性腺激素样的物质，而且在着床过程中起着极为重要的作用，此结果在国外同行发表的文章中得到证实。实验又进一步分析了大鼠子宫内膜及*组织125I-hCG的结合性质，发现子宫内膜hCG的结合部位与*组织hCG 受体有很相似的特性。结果表明大鼠子宫内膜存在hCG的结合部位，胚泡产生的hCG样物质通过其在子宫内膜上的结合部位对着床过程进行调节。
（2）鼠类LH-RH样物质及其结合部位存在的证明：20世纪70年代末，给妊娠3～5天大鼠注射高剂量LH-RH九肽类似物后，引起因阻止蜕膜的形成而终止妊娠。利用电镜免疫细胞化学的技术证明大鼠胚泡具有合成LH-RH样物质的能力，其阳性免疫反应的颗粒是存在于胚泡滋养外胚层的细胞内。同时又测定了人和大鼠子宫内膜组织125I-LH-RH的结合性质，显示子宫内膜存在LH-RH样物质的结合部位，进一步的工作是探讨LH-RH样物质在鼠类着床中的作用以及其九肽类似物（LH-RH-A）的作用机制。给予妊娠4天大鼠一侧子宫角注射抗LH-RH抗体后，其胚泡着床的数量明显减少，说明LH-RH在调节胚泡与母体子宫内膜的功能方面起着重要的作用。通过子宫内膜胚泡着床点对3H-尿嘧啶和3H-亮氨酸的摄取实验，发现高剂量的LHRH-A可显著抑制离体下的大鼠着床点子宫组织对这两种同位素标记物的摄取，对非着床子宫组织也有抑制作用，但抑制程度较弱，在人的蜕膜组织离体代谢实验中也观察到同样的抑制作用，表明LH-RH-A阻断妊娠的机制是由于其抑制了子宫内膜RNA和蛋白质的合成以及蜕膜组织的代谢所致，并且它的作用不需要通过垂体——卵巢系统，而是直接作用于子宫。
（3）兔胚泡特异肽的分离纯化及生理功能的研究：为了证明着床前胚泡会分泌某些信息物质，曾比较了妊娠、非孕和假孕兔子宫冲洗液SDS-聚丙烯酰胺凝胶电液图谱，分离到只有在孕兔子宫冲洗液中出现的三种特异小肽，其分子量分别为3000道尔顿、4500道尔顿和6000道尔顿，以后又搜集了数以千计的兔胚泡进行分离纯化以供结构分析和生理功能的研究。经Con-A亲和电泳分析确定为糖肽。经氨基酸序列分析分子量4500道尔顿的这种小肽由54个氨基酸组成，有30个左右的氨基酸顺序与兔子宫珠蛋白的片段相同，它具有抑制淋巴细胞转化和子宫前列腺素合成的作用。制备抗体后就可进行抗着床和其他生理功能的研究。此外，还采用CDNA克隆技术和差异筛选的方法，分离到兔胚泡中高丰度特异肽的基因，可编码75个氨基酸的多肽，利用已有的探针可验证人类组织中是否也存在同样的抗原。
（4）灵长类滋养层组织功能及功能的*研究：胎盘是一个临时的内分泌和神经内分泌器官，妊娠中期如将母亲垂体摘除，妊娠仍能继续维持，它几乎承担了体内各种器官的功能，胎盘所产生的各种生物活性物质只有在了解妊娠不同时期其分泌量的变化，以及这些活性物质间的相互关系，才能分析这些物质在妊娠维持中的作用。该研究室直接从人的早孕绒毛中分离到肾上腺素、多巴胺代谢产物和5-羟色胺等多种神经递质。同时，用放射免疫测定和免疫细胞化学方法进一步证明培养的细胞滋养层细胞和滋养层组织都能合成上述的神经递质，说明它们不是由血液中带入的，此结果属第一次报道，受到学术界的重视。早期的滋养层组织与分娩胎盘一样分泌多种神经肽和阿片肽，胎盘的GnRH随孕期的增长分泌量逐渐升高，β-内啡肽恰好相反，分娩时最低。当测定滋养层组织的培养液时，其每毫克组织的孕酮、hCG和β-内啡肽都是6周的材料分泌量最高，7周次之，8～10 周较低，推测这几种物质在着床过程中可能起着重要的作用。通过*研究发现GnRH对hCG和孕酮的分泌呈现双相调节，即低剂量时刺激，高剂量时抑制，解释了不同实验室所做出的相矛盾的结果；去甲肾上腺素和强啡呔都具有促进hCG和孕酮分泌的作用，前者更主要是通过与其α受体结合引起cAMP的积累升高而起作用的，电压依赖的钙离子通道亦参与了这一*机制。表皮生长因子（EGF）和胰岛素不但能刺激细胞滋养层细胞hCG和孕酮的分泌，而且还能促使细胞增殖，前一种调节机制是通过PKC和PKA介导，后一种调节机制可能是通过PKT介导。细胞滋养层细胞上存在EGF的高亲和大容量受体，而建立的细胞系却存在两种类型的EGF受体。
两年来与昆明动物所合作又从妊娠早期人绒毛和猕猴的胚泡中分离出几种与干扰素（α、β、γ）免疫活性相同的胎盘干扰素，但经电泳分离到的几个条带其分子量与淋巴细胞合成的干扰素α、β、γ则不完全相同，其生理功能有待以后研究。上述的一系列创新结果将为研究人的胚泡着床机理提供重要的依据。
生殖内分泌的进化
：圆口类中类固醇激素的含量只有高等动物的千分之一，至今还未找到产生类固醇激素的部位，文昌鱼是现代脊索动物中的一个典型代表，在进化史上介于无脊椎和脊椎动物之间，在系统发育上占非常重要的地位，然而对其生殖生理的情况却一无所知。放射免疫测定结果指出雌雄文昌鱼的生殖腺都合成雌激素、睾酮和孕酮，除雌激素含量卵巢高于精巢外，其他两种激素无性别差异。文昌鱼的生殖腺对LH-RH-A和hCG都产生反应，LH-RH-A可分别提高孕酮和雌二醇的含量7倍和4倍；hCG则只能提高孕酮的含量，对雌激素无影响，两种促性腺激素均能提高睾酮的含量。此结果提示文昌鱼体内可能也有神经肽和促性腺激素以及产生这些激素的组织或器官存在，应用免疫细胞化学技术首次证实了哈氏窝组织是脊椎动物垂体的前身，且能合成LH样促性腺激素。后来又发现了文昌鱼性腺中存在LH/hCG高亲和性的受体，这一发现为生殖内分泌系统的演化提供了重要的论据。
应用研究
张致一曾多次带队亲临渔场和条件艰苦的牧场进行调查研究，为生产实践提供指导。他先是提出利用激素进行家鱼催情，开始用提取的hCG代替垂体，效果不太理想，有些家鱼反应不明显，且长期使用会抑制本身垂体的功能和产生抗性。自从国际上合成的LH-RH-A问世后，他就立即考虑改用这种神经肽催情，效果显著，并能克服产生抗性的问题，这一成果得到国际学术界的高度评价，被列为激素对人类的六大贡献之一。
20世纪70年代初他亲临牧场研究防止母马早期流产问题，试验证明利用LH可使马的妊娠率提高30%。由于家畜和野生动物多数均为季节性繁殖动物，神经因素作用更大，若外源注射大量孕酮会导致下丘脑—垂体功能受抑制，因此他提出交配后立即注射LH-RH-A或LH，以激发垂体—卵巢的功能，这个观点在山羊上试验得到了证实，使羊群增产20%，纠正了畜牧界一直认为早期流产是由于细菌感染引起的错误概念。左家特产研究所应用这种治疗方法解决了紫貂的繁殖问题。
张致一所领导的实验室又利用生殖激素在珍稀濒危动物大熊猫的催情上收到了显著效果。他们与四川成都动物园和成都大熊猫繁育研究基地合作，使多年空怀的母熊猫“庆庆”于1989年怀孕坐胎，生下了“星星”，第二年又生双胎。1992年在激素刺激下又有多头熊猫产仔，为挽救中国的国宝作出了贡献。
根据前列腺素（PG）F2α具有溶黄体的作用，他考虑用于临床抗早孕，效果明显，但由于子宫收缩剧烈，药价又高，并不优于电吸人工流产，后被医院采纳为中期或晚期引产的良药。奶牛在生犊后不久就需交配以维持产奶量，如果卵巢上的黄体不退化（萎缩），就不能使新的卵子发育和排出，这种疾病称为持久黄体不育症，通过使用PGF2α治疗，90%的母牛在注射后3～5天开始发情，经人工授精后65%母牛怀孕，效果极为显著。此后还将PGF2α使母畜同期发情，既可节省开支和人力，又可使母畜不失配种时机，这种技术已成为各配种站常用的人工授精辅助措施。

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