【病毒包装_腺相关病毒】AAV1介导的PPARδ在糖尿病性血管病变中的基因靶...

香港中文大学田小雨老师团队在Biomedicine & Pharmacotherapy上发表了一篇文章，探讨了AAV1靶向内皮细胞过表达PPARδ对缺血性损伤后血管功能恢复的有效性，强调了PPARδ在糖尿病性血管病变基因治疗中的潜在价值。

糖尿病血管病变是造成糖尿病人群发病和死亡的主要原因，外周动脉疾病是其主要形式之一。PAD以向下肢提供血液和营养的动脉狭窄和闭塞为特征的动脉粥样硬化性心血管疾病，严重时可发展成重症肢体缺血。肥胖和胰岛素抵抗与PAD和CLI的发病率呈正相关，目前，抗炎、刺激血管重建和肌肉再生是治疗CLI的关键途径，但是由于缺乏有效的治疗靶点和途径，针对CLI的临床治疗效果是有限的。PPARδ是一种配体激活的核转录因子，激活PPARδ对血管内稳态和冠状动脉疾病有显著治疗效果。然而其副作用在很大程度上限制了该治疗方法的进一步应用。作者之前的研究证明PPARδ以非配体依赖性的方式保护血管稳态，因此，本研究旨在探索AAV载体介导的PPARδ传递对下肢缺血诱导的血管损伤的治疗效果。

研究中，使用了由维真生物助力提供的AAV载体。研究结果揭示了，PPARδ缺失导致血管生成、内皮紧密连接受损并促进炎症反应。通过腺相关病毒载体AA1-ICAM2成功在PpardEC-KO和PpardEC-WT小鼠体内进行了Ppard基因传递，结果显示，AAV-Ppard可加速PpardEC-WT小鼠的下肢灌注恢复，同时也恢复了PpardEC-KO小鼠的下肢损伤。进一步的组织学分析表明，AAV-Ppard组在肌肉损伤后恢复更好，纤维化减少以及GA肌肉质量减少降低，尤其在 AAV-Ppard注射的PpardEC-KO小鼠中表现更为明显。此外，通过检测血管形成和内皮细胞完整性，发现PPARδ的表达可显著增加小动脉阳性面积，CD144表达增加，并改善内皮细胞功能。

研究还发现，肥胖和胰岛素抵抗会抑制PPARδ的表达，加重HLI后血管损伤。在高脂饮食喂养的小鼠中，内皮PPARδ的缺失进一步损害了HLI后的肌肉修复。通过检测VE-钙粘蛋白和紧密连接蛋白ZO-1来表征内皮完整性，发现HFD破坏了内皮完整性，而PPARδ则具有潜在的保护作用。另外，ECs中VCAM1的表达以及巨噬细胞浸润分析表明PPARδ缺失可使ECs在缺血损伤后炎症反应加重。

综上所述，本研究表明，内皮细胞PPARδ基因治疗可以改善HFD诱导肥胖小鼠HLI后的血管修复。靶向内皮细胞过表达PPARδ促进缺血后血液再灌注，并通过增强内皮稳态恢复促进肌肉修复。该研究突出了PPARδ在PAD和CLI患者治疗中的潜在巨大价值。

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